대한중환자의학회

코로나19 급성호흡곤란증후군에 대한 최신 약물 요법

급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)은 병태생리학, 폐 손상 및 복구 기전, 지지 요법, 특히 기계환기 관리에 대한 지식이 상당히 발전했음에도 불구하고 아직 효과적인 약물 요법이 없다. ARDS 치료법의 부재는 감염된 환자의 3–5%에서 중증 급성 호흡 부전과 ARDS를 유발하는 코로나19 세계적 대유행에서 더욱 부각되었다. 따라서, 본 리뷰는 코로나19 및 비코로나 ARDS 환자에 대한 현재 각광받는 새로운 치료법을 정리하고자 한다.

스테로이드

스테로이드는 ARDS에 대한 치료법으로 오랫동안 연구되어 왔으며 일부 연구에서는 염증성 사이토카인 반응의 억제를 통해 잠재적인 이점을 제안한 반면 다른 연구에서는 면역억제로 인한 위험성을 나타냈다. 최근 다기관 연구는 중등도-중증 ARDS 환자에서 고용량 덱사메타손 요법의 효능을 조사했고, 덱사메타손 조기 치료 후 평균 ventilator-free days는 4.8일 더 많았고 환자 사망률은 더 낮았다(21% 대 36%).¹ 입원 치료를 받는 코로나19 환자를 대상으로 저용량 덱사메타손 투여를 평가한 다기관 무작위배정연구인 RECOVERY 연구에서도 산소치료, 기계환기 또는 체외막산소화치료를 받는 환자에서 덱사메타손 투여가 28일 사망률 감소와 유의한 관련성이 있었고 28일 이내 퇴원 증가 및 기계환기 적용 감소와도 유의한 관계가 있었다.² 코로나19에서 스테로이드 효과는 치료용량, 염증 정도, 감염 단계 및 ARDS 여부에 따라 달라지는 것으로 추정된다.

비타민 C

비타민 C는 항산화 및 회복 효과로 널리 알려져 있다. 패혈증에 의한 ARDS 환자를 대상으로 한 2상 연구에서 비타민 C는 SOFA 점수 및 바이오마커 수치를 감소시키지는 못했으나 28일 사망률을 줄였다.³ 하지만, 쇼크 발생과 ARDS 진행 사이의 시간 차이가 커 타 연구와 비교 시 비타민 C 투여가 지연되었다는 제한점이 있다. 현재 여러 임상 시험에서 코로나19 환자에서 비타민 C의 효능을 평가하기 위해 환자를 모집 중이다(NCT04401150, NCT04344184).

중간엽 줄기 세포(mesenchymal stromal cell, MSC)

MSC는 면역 조절 및 치유 효과를 가지며 ARDS 전임상 모델에서 효능을 나타낸다. 중등도-중증 ARDS에서 탯줄유래(umbilical cord-derived) MSC에 대한 1상 연구는 안전성 및 잠재적 면역 조절 효과를 보여주었다.⁴ 총 7명의 코로나19 환자를 대상으로 한 최근 연구에서도 단일 용량의 ACE2-/- MSC가 우수한 내약성과 위약에 비해 폐기능의 개선, TNF-α 방출의 감소 및 IL-10 방출의 증가를 나타냈다.⁵ 이외 다수 시험에서 코로나19 환자에서 MSC 및 MSC 유래 엑소좀의 효과를 조사 중이다(NCT03042143, NCT04269525, NCT04252118, NCT04339660, NCT04288102, NCT04276987).

상피/내피 기능 장애에 대한 표적 요법

ARDS는 폐 상피 및 내피의 손상 및 기능 장애를 수반하는 장애로 폐포-모세혈관 장벽의 기능 장애로 인해 폐부종이 발생한다. 결과적으로, ARDS에서 상피 이온 채널/채널 기능 장애 및 혈관 기능 장애는 중요한 치료 표적이 될 수 있다. AP-301(Solnatide라고도 함)은 폐포 상피 나트륨 채널의 활성제로서 최근 조기 ARDS 환자를 대상으로 한 소규모 2상 무작위 맹검 연구에서 AP-301을 7일 동안 12시간마다 분무한 경우 extravascular lung water 및 환기 압력을 감소시키는 것으로 나타났다.⁶ 현재 중등도-중증 ARDS 및 코로나19 ARDS 환자의 폐부종 치료를 위한 AP-301의 대규모 임상연구가 진행 중이다.

안지오텐신 II는 혈관수축제로서 폐 염증 및 폐부종과 관련이 있으며 안지오텐신 전환 효소 2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)에 의해 비활성화된다. Recombinant ACE2 투여는 1상 용량 증량 연구에서 의미 있는 부작용이 관찰되지 않은 반면, 감염 및 패혈증을 동반한 39명의 ARDS 환자를 대상으로 한 후속 2상 연구에서는 치료군과 위약군 간 폐 또는 SOFA 점수 차이가 없었다.⁷ 코로나19를 일으키는 SARS-CoV-2는 폐 상피세포의 ACE2 수용체에 결합하며, 이는 바이러스 감염의 핵심 단계로서 ACE2의 감소와 안지오텐신 II의 증가로 이어진다. Losartan은 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 현재 코로나19 환자에서 연구 중이다(NCT04328012).

Receptor for advanced glycation end-products(RAGE)는 주로 폐포 1형 상피 세포에서 발현되며 상피 장벽 물질수송(transport)의 조절 역할을 한다. 혈장 soluble RAGE 농도는 상피성 폐손상의 지표로서 ARDS 환자에서 증가하며 고위험군에서 ARDS 발생을 예측할 수 있다.⁸ 본 저자가 분석한 31명의 코로나19 중증 폐렴 환자에서도 혈장 soluble RAGE 농도가 건강 대조군에 비해 높았고 C-reactive protein 및 영상소견의 호전과 연관성을 보였으며 덱사메타손 투여 시 유의한 감소를 나타냈다(unpublished data). RAGE의 차단이 코로나19 환자에서 폐손상을 감소시키는지에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

항응고제 요법

ARDS의 응고기능 장애는 ARDS 발병에 핵심적인 역할을 한다. 조직인자(tissue factor)는 폐 염증 시 상향 조절되는 당단백질로서 추가 염증 효과를 유발하는 섬유소 침착을 유도한다. ARDS 환자의 혈청에서 조직인자가 증가하면 사망률이 높아지며 항 조직인자 약물인 ALT-836은 1상 무작위 위약 대조군 연구에서 ARDS 환자에게 투여했을 때 안전한 것으로 밝혀졌다.⁹

헤파린은 전신 응고상태에 부정적인 영향을 주지 않으면서 전임상 모델에서 염증과 급성 폐손상을 완화시키는 것으로 나타났다. 응고장애, 특히 폐 미세혈관 혈전증은 중증 코로나19 호흡 부전의 병인과 관련되어 있으며 저분자량 헤파린 항응고요법은 D-dimer 상승을 동반한 중증 코로나19 환자에서 더 나은 예후와 관련이 있었다.¹⁰ 현재 REMAP-CAP 연구는 코로나19 환자에서 헤파린 정맥 투여의 효능을 평가 중이며(NCT02735707) 헤파린 분무 투여 연구 또한 진행 중이다(CHARTER 연구).

TMPRSS2 억제제와 baricitinib

폐 상피 세포로의 SARS-CoV-2 진입은 ACE2 수용체에 의존하는 반면, 바이러스 스파이크 단백질의 프라이밍은 숙주 세린 프로타아제(serine protease)인 TMPRSS2에 의존한다. TMPRSS2의 프로타아제 억제제는 실험 연구에서 바이러스 진입을 차단하는 결과를 나타내 유망한 치료 옵션이 될 수 있다.¹¹ TMPRSS2 억제제인 camostat mesilate의 효능을 조사하는 임상 연구가 현재 진행 중이다.

ACE2 수용체 매개 세포 내 이입을 통한 바이러스 침입을 억제할 수 있는 또 다른 약물은 JAK 억제제인 바리시티닙(baricitinib)이며 사이토카인 cascade를 억제하고 염증을 완화시켜 류마티스 관절염 치료제로 승인된 약제이다. 항염증 및 항바이러스 작용을 지닌 바리시티닙은 BenevolentAI 빅데이터 및 인공지능 플랫폼을 사용하여 확인되었다. 최근 무작위 위약 대조군 임상 시험에서 바리시티닙과 렘데시비르 병합요법은 고유량 산소 또는 비침습적 인공 호흡기를 시행 받는 코로나19 환자에서 회복 시간을 단축시키고 임상 상태를 개선하는데 있어 렘데시비르 단독요법보다 우수한 효과를 나타냈다.¹²

회복기 혈장과 항체치료제

Hoffmann 등은 회복기 환자의 SARS-CoV-1 혈청이 SARS-CoV-2 감염으로부터 예방 효과를 제공할 수 있음을 보여주었다.¹¹ 최근에 회복기 혈장은 5명의 중증 코로나19 환자에서 바이러스 부하를 줄이고 임상 경과를 개선시키는 것으로 나타났다.¹³ 하지만 중증 코로나19 폐렴이 있는 입원 환자를 2:1 비율로 무작위 배정하여 회복기 혈장 또는 위약을 투여한 연구에서 두 군 사이에 임상 상태 또는 전체 사망률에서 유의한 차이가 관찰되지 않았다.¹⁴

단일클론 중화 항체인 LY-CoV555는 코로나19 환자의 바이러스 부하 및 입원 또는 응급실 내원 빈도를 감소시켰다.¹⁵ 하지만 최근 장기부전이 동반되지 않은 코로나19 입원 환자에게 LY-CoV555 또는 위약을 1:1 비율로 무작위 배정하여 투여한 연구에서 렘데시비르와 LY-CoV555 병합요법은 뚜렷한 효능을 입증하지 못했다.¹⁶

인터페론

제1형 인터페론인 인터페론-β1α는 최근 3상 ARDS 임상시험에서 단독 약제로 효과가 없었다.¹⁷ 이와 반대로, 최근 발표된 연구에 따르면 SARS-CoV-2 감염이 제1형 인터페론에 감수성이 있다는 사실이 밝혀졌다. 최근 시행된 로피나비르/리토나비르, 리바비린 및 인터페론-β1β 삼중요법의 2상 연구에서도 로피나비르/리토나비르 단독요법에 비해 코로나19 환자의 회복을 향상시켰다.¹⁸ 현재 다수 2/3상 임상 시험이 코로나19 환자의 단독 치료제 또는 병합요법으로서 제1형 또는 3형 인터페론의 효능을 조사 중이다(REMAP-CAP, DisCoVeRy 및 SOLIDARITY 포함).

Tocilizumab과 anakinra

토실리주맙(tocilizumab)은 IL-6 수용체를 차단하는 human 단일클론항체이다. 기계환기를 적용하지 않은 코로나19 폐렴 환자를 토실리주맙 투여군 또는 위약군으로 2:1 무작위 배정한 연구에서 토실리주맙은 기계환기 또는 사망으로 진행될 확률을 감소시켰으나 생존율을 개선시키지는 못했다.¹⁹ 반면, 과염증 상태를 동반한 중등증 코로나19 폐렴 환자를 토실리주맙 투여군 또는 위약군으로 2:1 무작위 배정한 또 다른 연구에서는 토실리주맙 투여가 기도 삽관 또는 사망을 예방하는 데 효과적이지 않았다.²⁰

Anakinra는 IL-1a 및 IL-1b의 인터루킨-1 제1형 수용체에 대한 결합을 경쟁적으로 억제하여 IL-1a 및 IL-1b의 생물학적 활성을 중화시키는 recombinant IL-1 수용체 길항제로서 류마티스 질환에 널리 사용된다. 현재 anakinra는 REMAP-CAP 연구의 ‘COVID 도메인’에서 시험 중이다(NCT02735707).

결론

면역 반응의 조절, 특정 염증 경로 차단, 상피세포 및 채널 기능 조절, 내피세포 및 혈관 기능 장애 요법 및 항응고제 등 ARDS 치료에 대한 가능성을 보여주는 많은 약물 요법이 현재 개발 중에 있다. 전세계적으로, 중증 코로나19 환자에 대한 잠재적 치료법을 조사하는 상당수의 연구가 ARDS에 대한 효과적인 치료법을 선별하는 데 도움이 될 것으로 기대된다.

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