대한중환자의학회

Developer

Pfizer/BioNTech¹

Moderna²

AstraZeneca/Oxford³

Drug

BNT162b2

mRNA-1273

ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222)

Compound

lipid nanoparticle–formulated, nucleoside-modified RNA encoding the SARS-CoV-2 full-length spike

lipid-nanoparticle– encapsulated mRNA vaccine expressing the prefusion-stabilized spike glycoprotein

replication-deficient

Chimpanzee adenoviral vector (ChAdOx1), contains the gene for the SARS-CoV-2 spike protein

Placebo

Saline

Saline

Meningococcal group A, C, W, Y conjugate vaccine (MenACWY): COV002

MenACWY(1차), Saline(2차): COV003

Country (sites)

U.S. (130), Argentina (1), Brazil (2),

South Africa (4), Germany (6), Turkey (9)

U.S (99)

COV001 trial (phase 1/2): UK

COV002 trial (Phase 2/3): UK (19)

COV003 trial (Phase 3): Brazil (6)

COV005 trial (Phase 1/2): South Africa

(Interim primary efficacy 분석에는 COV002, COV003 trial 만 분석, Safety 분석에는 4개의 모든 trial 대상자 분석)

Duration

2020.7.27 ~ 11.14

2020.7.27 ~ 10.23

COV002

Low dose (LD)/Standard dose (SD) cohort

18-55 years: 2020.5.31~6.10

SD/SD cohort

18-55 years: 2020.6.9~7.20

56-69 years: 2020.8.8~

≥70 years: 2020.8.13~

COV003: 2020.6.23~

Dosing

근육주사, 0.3ml(30μg)

2회, 21 days interval

근육주사, 0.5ml (100μg)

2회, 28 days interval

근육주사, 2회

LD: 2·2 × 10¹⁰ viral particles

SD: 5 × 10¹⁰ viral particles

COV002 trial

18–55세 군은 원래 1차 접종만 하는 것으로 계획되었으나 boosting response 연구결과에 따라 protocol을 변경하여 2020.8.3부터 2차 접종을 시작. 따라서 늦게 모집된 old age 군보다 18-55세군의 1, 2차 접종간격이 증가됨.

COV003 trial

3·5–6·5 × 10¹⁰ viral particles

4~12 (target 4) weeks interval

Primary outcome

2차 접종 7일 후 유증상 Covid-19 발생 예방

2차 접종 14일 후 유증상 Covid-19 발생 예방

2차 접종 14일 후 유증상 Covid-19 발생 예방

Symptomatic

COVID-19

Definition

아래의 증상 중 적어도 하나 이상이 있고, 증상 4일 전부터 증상 호전 4일 후까지 시행한 SARS-CoV-2 NAAT 양성

증상: 발열, 기침, 호흡곤란, 오한, 근육통, 미각 또는 후각 소실, 인후통, 설사, 구토

적어도 두가지 이상의 증상과 SARS-CoV2 RT-PCR 검사 양성

증상: 발열(≥38℃), 오한, 근육통, 두통, 인후통, 미각 또는 후각 이상, 호흡기 증상(기침, 호흡곤란) 또는 징후(영상으로 증명된 폐렴)

아래의 증상 중 적어도 하나 이상이 있고, SARS-CoV-2 NAAT 양성

증상: 발열(≥37.8℃), 기침, 호흡곤란, 미각 또는 후각 소실)

Inclusion Criteria

16세 이상 건강한 성인 또는 안정 상태의 만성질환이 있는 자

18세 이상, SARS-VoC-2 감염의 상당한 위험 and/or severe Covid-19의 위험이 있는 자

18세 이상, SARS-VoC-2에 상당한 노출 위험이 있는 일을 하는 자(의료인 포함)

Results

Population (N)

37,706

(BNT162b2 18,860, Placebo 18,846)

30,351

(mRNA-1273 15,181, Placebo 15,170)

11,636 (primary efficacy analysis)

COV002 7,548

LD/SD: AZD1222 1,367, Placebo 1,374

(1차, 2차 접종간격 median: 84일)

SD/SD: AZD1222 2,377, placebo 2,430

(1차, 2차 접종간격 median: 69일)

COV003: all SD/SD 4,088

(1차, 2차 접종간격 median: 36일)

AZD1222 2,063, Placebo 2,025

74,341 (safety analysis)

Age

평균 52세

55세 이상: 42%

평균 51.4 세

65세 이상: 24.8%

18-55세 86.7%(UK), 89.9%(Brazil)

56세 이상: 전체 12.2%

Median follow-up time

2차 접종 후 2개월

2차 접종 후 63(0~97)일

2차 접종 후 2개월

Safety

국소부작용

: 접종 7일이내의 주사부위 경증에서 중등증의 통증이 가장 흔했고, 1-2일내에 호전되었다. 심한 통증은 1% 미만으로 나타났다.

전신부작용

: 전신부작용은 16-55세 군이 나이가 많은 군보다 더 자주 나타났다.

피로감과 두통이 가장 흔함.

증증 전신부작용

: 1차 접종 후 0.9% 이하로 나타남.

2% 이상의 빈도로 보고된 중증 전신부작용은 피로(3.8%), 두통(2.0%

국소부작용

: mRNA-1273군의 주사부위 부작용은 대부분 grade 1 또는 2의 통증이며 1차 접종 후 평균 2.6일, 2차 접종 후 평균 3.2일 후 호전됨

전신부작용

: 피로, 근육통, 관절통, 두통이 mRNA-1273 2차 접종 후 50% 이상에서 발생하였고, 접종 15 시간 후 증상이 발생해서 대부분 2일째 후유증 없이 호전됨

Grade 3 이상의 부작용

mRNA-1273 1.5%, placebo 1.3%로 양 군에 차이는 없었다.

과민반응: mRNA-1273 1.5%, placebo 1.1%

Bell’s palsy : mRNA-1273 3명(<0.1%), placebo 1명(<0.1%)

Vaccine-associated enhanced respiratory disease: 발생하지 않음

안전성은 우수

*Transverse myelitis 총 3명 발생

: AZD1222 2차 접종 14일 후 1명 발생되었고, 백신에 의한 가능성 고려하였지만 short segment spinal cord demyelination으로 independent neurological committee에서는 idiopathic 일 가능성이 가장 높다고 고려함.

: 2명의 환자가 더 발생하였고, 한 명은 위원회에서 백신과 관련 가능성 낮다고 결론. 다른 한 명은 이전에 알지 못했던 multiple sclerosis 가 발견되어 백신과 관련 가능성 낮다고 결론.

Efficacy

(primary)

이전 SARS-Cov-2 감염의 증거가 없는 유증상 SARS-Cov-2 감염 예방 효능

: 95.0% (95% CI, 90.3-97.6%)

170명이 2차 접종 7일 이후 Covid-19로 진단 : BNT162b2군 8명, 위약군 162명

이전 SARS-Cov-2 감염의 증거가 없는 유증상 SARS-Cov-2 감염 예방 효능

: 94.1% (95% CI, 89.3-96.8%, P<0.001)

196명이 Covid-19 진단

mRNA-1273: 11명 (3.3/1000 person-years; 96% CI, 1.7-6.0)

placebo: 185명 (56.5/1000 person-years; 95% CI, 48.7-65.3)

이전 SARS-Cov-2 감염의 증거가 없는 유증상 SARS-Cov-2 감염 예방 효능

: 70.4% (95.8% CI 54.8-80.6)

2회 접종 14일 후 LD/SD 또는 SD/SD 군에서 총 131명의 유증상 COVD-19 진단됨

SD/SD group: 62.1% (95% CI 41.0-75.7)

LD/SD group: 90.0% (67.4-97.0; P_interaction-0.010)

Efficacy

(secondary)

1차 접종의 효능
: 52% (95% CI, 29.5-68.4)

1차와 2차 접종 사이 기간에 BNT162b2 39명, placebo군에서 82명 COVID-19 진단 (1차 접종 최소 12일 후부터 예방효과가 있는 것으로 나타남.)

Severe Covid-19 예방

: 1차 접종 후 총 10명의 severe Covid-19 환자가 발생했고, 1명만 BNT162b2군

나이, 성별, 인종, 비만, 동반질병에 따라 분석하였지만 효능은 일관되게 나타났다.

1차 접종 14일 이후 효능

 : 95.2% [95% CI, 91.2 to 97.2]

mRNA-1273군 11명, 위약군 225명 발생

Severe Covid-19 예방 효능

: 100% (30명의 severe Covid-19 환자가발생하였고, 모두 위약군)

나이, severe Covid-19 위험, 성별, 인종에 따라 분석하였지만 효능은 일관되게 나타났다.

*18~65세의 효능은 95.6%, 65세 이상의 효능은 86.4%로 나타났으나 subgroup analysis로 통계적 유의성 분석에 제한

1차 접종(SD) 21일 이후 효능

: 64.1% (95% CI 50.5-73.9)

무증상 혹은 증상에 대해 보고하지 않은  Covid-19 예방 효능

: LD/SD group: 58.9% (95% CI 1.0-82.9)

: SD/SD group: 3.8% (95% CI -72.4-46.3)

England와 Wales 에서는 1주마다 self-swab을 하였고, 무증상 또는 증상을 보고하지 않은 69명의 COVID-19 환자가 발견.

Severe Covid-19 예방

1차 접종 21일 이후 10명의 Covid-19환자가 입원(WHO clinical progression score ≥4), 이중 2명이 severe COVID-19(WHO score ≥6)이었고, 1명이 사망함. 입원한 10명은 모두 placebo group임.

*55세 이상 old age group에 대한 subgroup efficacy 분석을 하기에 그 수가 적어 추후 분석할 계획이다.

Discussion

BNT162b2 2회 접종은 안전하고 Covis-19 예방 효능은 95% 이다. Subgroup 분석이라 통계적인 증명에는 부족하지만 Covid-19의 부작용 발생의 고위험군들에 대해서도 예방효과가 있다고 추정할 수 있다.

본 연구는 2차 접종 후 2년간의 백신의 효능과 안전성을 추적할 계획이었으나 높은 백신의 효능과 윤리적 문제 등을 고려하여 백신 사용이 정부 기관에서 정식 승인된 이후에도 placebo 군에 대해 2년간 백신 접종을 제한할 수는 없다. 장기간의 효능 및 안전성에 대해 분석을 하겠지만, 상기 사항을 고려해야 할 것이다.

12-15세에 대한 안전성과 면역반응에 대한 보고와 임산부, 12세 미만 아동, 면역저하자에 대한 연구도 추가 계획 중이다.

mRNA-1273 이 유증상 SARS-CoV-2 감염에 대해 단기간 예방 효능이 있다는 것을 증명하였고, 특히 중증 Covid-19를 예방할 수 있다는 가능성을 제시하였다. 중대한 부작용은 백신군과 위약군에 차이가 없었다. 과민반응은 본 연구에서는 발생하지 않았지만 드물게 발생하는 것이기 때문에 연구대상자 수를 고려했을 때 결과 도출에 제한적일 수 있다. 본 연구와 BNT162b2 백신 연구에서 Bell’s palsy 가 우연에 의한 것 이상으로 발생하였을 우려가 있어 면밀한 추적이 필요하다. 1차 접종 이후에도 예방 효과를 보였지만 본 연구가 single dose에 대해 연구계획을 한 것은 아니므로 추가 연구가 필요하다. 무증상 SARS-CoV-2 감염과 이들에 의한 바이러스 전파와 같은 전염성에 대한 백신의 효과는 추후 연구가 필요하다. 본 연구는 평균 2개월이라는 단기간 추적한 백신의 안전성과 효능을 분석한 점에서 제한이 있으며, 2년간 추적 계획이다.

ChAdOx1 mCoV-19 2회 접종 후 유증상 SARS-CoV-2 감염에 대해 70.4%의 효능을 나타냈고, 적어도 한번의 표준용량 접종으로 64.1%의 예방효과가 나타났고 안전성에 문제는 없었다.

LD/SD 군에서 SD/SD 군보다 효능이 더 높게 나타난 것은 무증상 환자의 예방 효능에서도 같은 현상이 관찰되어 우연에 의한 것이라고 판단하기는 어렵고, 몇 가지 고려되는 기전이 있으나 추가 연구가 필요하다.

SD 2회 접종한 자에서 1차,2 차 접종간격은 영국에서 대부분 12주 이상, 브라질에서 대부분 6주 이내로 기간이 달랐지만, primary efficacy에 영향을 주지 않았다.

판데믹 바이러스 백신의 효능에 대해 FDA 와 WHO에서 최소 50% 이상을 제시하는데, 본 연구는 이를 만족한다.

연구가 판데믹 초기에 시작되어 COVID-19 확진 정의에 제한된 증상만 포함하여 다른 백신의 효능과 직접 비교하기 어렵다. 중증 환자와 입원을 포함하여 분석한 결과를 다른 백신 연구와 비교할 수 있으며 본 연구에서의 백신은 입원을 완벽하게 예방하였다. 추후 고령, 인종, 용량, 2차 접종의 시기들에 대한 분석 결과를 보고할 계획이다.